2．3糖基化HERG mRNA在内质网核糖体合成一条蛋白单体并完成核心糖基化(未成熟的HERG蛋白，相对分子质量为135 000)，然后4个核心蛋白单体聚合成一个四聚体Ikr通道，然而核心糖基化与否并未明显影响HERG蛋白装配和转运，但非糖基化HERG蛋白在细胞膜降解加速。HERG蛋白从内质网退出之后，进一步转运到高尔基体进行复杂糖基化(成熟的HERG蛋白，相对分子质量155 000)，加工修饰之后到达细胞膜。截至目前，有关HERG蛋白在高尔基体内的具体调控机制尚未完全明确，有报道在HEK293及大鼠心肌细胞中，GMl30可能在HERG蛋白从高尔基体到细胞膜的转运过程中起着负性调控的作用，且可能与HERG完整的C末端有关。
2．4其它因素流行病学调查显示育龄期女性为LQTS发病的独立危险因素，细胞学实验证明孕酮通过干扰细胞内胆固醇代谢，进而影响HERG钾通道的正确折叠及由内质网向高尔基体的转运；然而，亦有报道在LQTS2兔心肌细胞模型中，孕酮为保护因素，可能与其同时使细胞膜钙离子通道减少，降低跨室壁复极离散度有关。此外，细胞内的钾离子可以与四聚体通道内口选择性过滤器结合，稳定通道结构，促进转运，当细胞内钾离子浓度降低之后，Ikr通道选择性过滤器结构改变，通过内质网转运减少，运用低温或阿司咪唑可纠正转运，但细胞膜Ikr功能改变。另亦有报道细胞外低钾环境可降低Ikr在细胞膜的稳定性，加速其通过溶酶体途径降解。而Cav3、Nedd4—2和血管紧张素Ⅱ在成熟HERG膜蛋白的降解中起重要作用。
3 HERG突变致蛋白转运异常致LQTS2机制
Anderson等报道了34个HERG基因错义突变，其中28个可导致转运异常。目前研究表明，蛋白质在细胞内的转运关键环节发生在内质网，退出与否有赖于自身编码蛋白的滞留与退出信号间的平衡。不同突变导致蛋白多肽在体内折叠方式不一样，尤其是处于关键结构域及不同类型的突变，直接导致体内生物大分子如分子伴侣等与之结合改变及多肽链滞留与退出信号肽暴露不一，极终导致蛋白滞留与退出信号之间平衡紊乱而致转运障碍，从而引起细胞膜Ikr数量减少或功能减低，表现为hLQTS。其又分为两种情况，单倍型不足与负显性抑制。所谓前者如HERG-△bpl261、△1500一F508、Q752X等因突变基因编码亚基与野生基因编码亚基问相互作用区域改变而不能聚合成Ikr通道，自身折叠错误多数被滞留于内质网降解或到达细胞膜但并未发挥功能，导致野生亚基因自身聚合不足，极终导致细胞膜Ikr相对减少；而后者如N470D、A561V、G572R、R1014X等突变因编码亚基与野生基因编码折叠正常亚基间相互作用区域未受影响，可正常聚合成Ikr通道，根据突变位点不同，极终影响了内质网滞留与退出信号间的平衡(滞留信号暴露或退出信号被掩盖)，而致异常四聚体多数被滞留内质网，诱发内质网应激反应，并极终通过泛素蛋白酶体等途径降解，或者少数退出内质网到达细胞膜，因受突变亚基及突变位点不同影响，引起转运异常或通道功能抑制常较严重。
4 药物影响HERG蛋白转运致aLQTS机制
既往研究证明多数药物导致aLQTS机制为直接对通道孔隙的阻塞，而近年来研究表明药物影响HERG蛋白胞内的转运亦为aLQTS的一个重要原因。其中部分研究又与药物作用于相关分子伴侣有关，临床上三氧化二砷可导致aLQTS发现与抑制Hsp70、Hsp90功能有关，继之影响HERG蛋白由内质网向高尔基体的转运，Ikr电流减少。而黄连素通过干扰HERG通道的正确折叠，影响其结构，进而影响其转运过程，且分子伴侣Hsp70、Hsp90等表达上调，与之作用加强。强心苷则通过抑制Na—K+一ATP酶活性，使细胞内血钾水平降低，进而致HERG蛋白构象及转运异常，引起aLQTSE；部分降胆固醇药物影响HERG蛋白在内质网内的折叠及向高尔基体的转运可能与干扰细胞内胆固醇代谢平衡有关，另一方面其亦可通过促进小窝蛋白代谢从而使细胞膜成熟HERG蛋白减少。然而，心肌复极化过程有多种离子通道参与，有必要加强药物对其它离子通道的研究，以明确药物对复极化的综合影响。此外，部分遗传外显率低的HERG基因突变携带者，在低钾、交感神经兴奋及阻塞HERG通道或影响HERG转运的药物等作用下同样可以诱发恶性心律失常。
