比伐卢定是一种由20个氨基酸组成的多肽，属于强有力的凝血酶直接抑制剂。相比肝素，比伐卢定剂量反应更强，半衰期较短（为 22 分钟），通过直接并特异性抑制凝血酶活性而发挥抗凝作用。

但是对于接受经皮冠脉介入术（PCI）治疗的急性冠脉综合征患者，比伐卢定的疗效是否优于肝素目前仍存有争议。

英国剑桥 Papworth 医院心内科学者 Hoole 和 West 发表社论指出，对于接受 PCI 治疗的急性冠脉综合征患者仍应首选肝素抗凝。文章发表在 2016 年 1 月 18 日出版的 BMJ 上。

研究发现，当与糖蛋白 IIb/IIIa 抑制剂联用时，相比肝素，对于 PCI 患者，比伐卢定应作为首选抗凝剂。大规模研究（如：HORIZONS-AMI、ACUITY 和 EUROMAX）证实，使用比伐卢定后，患者出血并发症及缺血事件发生率下降。但是，令人担忧的是，使用比伐卢定后，支架内血栓发生率增高。

这些早期研究中往往使用大剂量肝素（100 ~ 140 U/kg）抗凝，这可能是使比伐卢定组出血率下降的一个重要原因。尽管如此，美国等不少国家的介入协会根据希波克拉底箴言誓约：极首要的是不伤害，做出了谨慎的选择，即在指南中推荐应用比伐卢定而不是肝素。

随着 PCI 技术的不断发展，PCI 正变得越来越安全和有效，包括：更有效和更快速起效的口服抗凝剂问世、使用桡动脉通路置管（减少了穿刺部位出血可能性）以及第二代和第三代药物洗脱支架的应用。目前糖蛋白 IIb/IIIa 抑制剂已不再作为一个常用的治疗选择。

这些改变促使研究学者对于实施 PCI 的急性冠脉综合征患者，直接比较了肝素和比伐卢定的疗效。尤其值得注意的是 HEAT-PPCI 研究，该研究中 15% 的受试者使用了糖蛋白抑制剂。

HEAT - PPCI 研究证实，ST 段抬高心梗患者（STEMI）使用比伐卢定后，早期疑似支架内血栓发生率更高。但有趣的是，比伐卢定组患者并未出现既往研究中出血率下降的现象。HEAT - PPCI 研究中使用了中等剂量肝素：70 U/kg。

具有讽刺意味的是，HEAT - PPCI 研究中的快速再灌注可能加剧了比伐卢定组支架内血栓的发生。这是因为快速再灌注会导致比伐卢定在双联抗血小板治疗吸收和发挥作用前即被停药；鉴于比伐卢定半衰期较短，能很快被机体代谢，这会增加支架内血栓形成风险。

RIGHT 研究和 MATRIX 研究进一步评估了 PCI 后继续使用比伐卢定的重要性，得出了相互矛盾的结论。BRIGHT 研究显示，相比肝素（100 U/kg），PCI 后继续使用比伐卢定 3 小时（中位时间），出血发生率较低，支架内血栓发生率未见明显增高。

但是 MATRIX 研究发现，PCI 后延长比伐卢定使用时间不能使患者获益。相比中等剂量肝素使用（70 ~ 100U/kg，就像 HEAT - PPCI 研究），比伐卢定使用并不能为患者带来显著净获益。类似的，BRAVE - 4 研究证实，对于 STEMI 患者，肝素（70 ~ 100 U/kg）联合氯吡格雷疗效并不劣于比伐卢定联合普拉格雷（研究中糖蛋白抑制剂使用率为 4.6%）。

证据

那么对于接受 PCI 治疗的急性冠脉综合征患者应如何治疗呢？仅仅通过减少肝素剂量就能增加 PCI 的安全性且能不降低抗缺血疗效？肝素通过其大量负电荷发挥抗凝作用，因此其抗血栓剂量反应往往不能被准确预测，但是降低肝素剂量确实可以减少出血风险。

ISAR - REACT 3A 研究证实，相比传统剂量肝素（140 U/kg），100 U/kg 肝素可通过减少出血风险给肌钙蛋白阴性的急性冠脉综合征患者带来净获益。低剂量肝素的疗效并不劣于比伐卢定。

目前有越来越多的临床医生会采取下列用法：起始给予 70 ~ 100U/kg 肝素，即：对于一个平均体重患者，给予 5000U 标准剂量肝素；然后逐渐调整肝素剂量，使活化凝血时间大于 250 秒。对于部分需要使用糖蛋白抑制剂的患者，可适当减少肝素剂量。

相比高额花费的比伐卢定治疗，肝素是一种经济节约、安全有效的治疗方法。但是另一个尚未得到明确答案的问题是：有高危出血风险的患者是否也同样有高危缺血事件发生的风险，因为目前研究指出高危出血风险患者一般使用中等剂量肝素治疗？

一切似乎又回到了起点。目前研究建议：对于使用 PCI 治疗的急性冠脉综合征患者应给予中等剂量肝素抗凝治疗。对于使用肝素后出现血小板减少或对肝素耐药患者，可考虑使用比伐卢定治疗。

这种治疗方法可显著降低医疗费用。在将上述治疗方法纳入指南之前，需进一步行比较性研究来评估低剂量肝素在目前 PCI 中的应用。希望这次，通过良好的试验设计（评估抗凝药物的单一变量影响）可以使临床医生在制定治疗决策时更容易，而不是把事情弄的复杂化。